目前認為性激素替代療法、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙膦酸鹽和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對預(yù)防和/或治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是有效的。

      性激素替代療法（Hormone Replacement Therapy，HRT）對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。 HRT應(yīng)用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經(jīng)早期婦女中, 以骨密度為觀察有效性的終點。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達到2-4%。已公認對骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用。但雌激素預(yù)防骨折作用，以及雌激素、孕激素對許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴重的較少發(fā)生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長期、前瞻性的試驗加以闡明。

 

 

    雌激素替代療法和性激素替代療法在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥正進一步探索安全有效的方案來預(yù)防骨折并權(quán)衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代療法中要嚴格挑選適應(yīng)癥，加強隨訪，以期減少風(fēng)險。例如對無雌孕激素禁忌癥的絕經(jīng)后婦女，有更年期癥狀或有泌尿道萎縮帶來的痛苦，及需要預(yù)防骨質(zhì)疏松癥者（骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素）可以短期使用性激素，等癥狀消失后，應(yīng)改用其它藥物。不主張長期應(yīng)用來預(yù)防一些慢性病包括心血管病和骨質(zhì)疏松癥。

 

（二）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一種人工合成的非激素制劑,可以與雌激素受體結(jié)合,選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結(jié)構(gòu)上的特點，產(chǎn)生了對不同受體親和力的不同，在組織中發(fā)揮的生物效應(yīng)不同。

 

雷若昔芬 Raloxifene （易維特）是第一個被美國FDA批準用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雷若昔芬是非甾體類苯唑噻吩SERM。它對骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動劑的活性，而對乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。

 

MORE臨床試驗[4]（Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation, MORE）是一項大規(guī)模、多中心、雙盲和安慰劑對照的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥試驗。在25個國家180個中心內(nèi)的7705名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中隨機服用安慰劑或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IUVitD。三年治療期，一年的延長期。

 

MORE臨床試驗結(jié)果：雖在股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危險性降低了30%-50%,但對非椎體骨折危險性沒有明顯降低。與HRT形成對比，它不增加子宮內(nèi)膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性（達72%）。對血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反應(yīng)蛋白及甘油三脂的升高。常見的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少停藥，嚴重的少見的副作用是深靜脈血栓栓塞。

 

SERM的藥物開發(fā)剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內(nèi)膜及乳腺，不增加轟熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM均無雌激素防治泌尿道萎縮后產(chǎn)生的炎癥的作用，及緩解絕經(jīng)后癥狀的作用。

 

（三）、雙膦酸鹽類近30年來（雙膦酸鹽Bisphosphonates）類藥物已發(fā)展成為對骨吸收最強的抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（增齡和絕經(jīng)后）、制動性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良、炎癥性骨病等治療。可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。對惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥作為一線治療藥物。

 

1. 雙膦酸鹽作用機理 雙膦酸鹽對骨骼的作用主要是抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收：（1）抑制破骨細胞前體分化和募集，抑制破骨細胞形成；（2）破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細胞凋亡；（3）附著于骨表面，影響破骨細胞活性；（4）干擾破骨細胞從基質(zhì)接受骨吸收信號；（5）通過成骨細胞介導(dǎo)，降低破骨細胞活性。雙膦酸鹽的附屬基團調(diào)節(jié)上述的作用。不同雙膦酸鹽類制劑，由于碳原子上連接的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。R1側(cè)鏈基團（OH）提高其與羥膦灰石的結(jié)合，R2側(cè)鏈基團決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉（Etidronate）第一代雙膦酸鹽應(yīng)用治療量時會引起礦化障礙，故周期性間歇治療。近年來成功的開發(fā)了多種第三代雙膦酸鹽。它是一種R2側(cè)鏈上氨基基團，而增強了抑制骨吸收能力，較羥乙膦酸鈉增強1000倍，當應(yīng)用治療劑量的6000倍時才影響礦化，故一般治療劑量不會引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應(yīng)用最為廣泛。

 

2.阿侖膦酸鈉 Alendronate（福善美片 固邦）在骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療中的作用。 Alendronate 是一個被廣泛地有效的治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽，在多項隨機、雙盲、安慰劑對照的大規(guī)模臨床試驗研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有說服力的。阿侖膦酸鈉并能預(yù)防絕經(jīng)后骨量丟失。

 

（1）、FOSIT 臨床研究（Fosamax International Trial） 一項由34個國家、153個中心的1908例絕經(jīng)后骨密度T值≥-2SD婦女隨機分成阿侖膦酸鈉組10mg/天及安慰劑組，所有婦女都服用元素鈣500mg/天，為期一年。試驗結(jié)果：①治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4.9%,股骨頸2.4%,粗隆3.6%,全髖3.0%。②阿侖膦酸鈉組非椎體骨折危險性降低47%。③骨轉(zhuǎn)換率下降50%-70%。④不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。

 

（2）、FIT骨折干預(yù)治療研究（Fracture Intervention Trial） 6459名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，根據(jù)是否存在椎體骨折，病人分為椎體骨折組和非椎體骨折組。椎體骨折組2027例病人隨機分為安慰劑組和阿侖膦酸鈉組。阿侖膦酸鈉5mg/天治療二年之后10mg/天三年，所有婦女均服用鈣劑和VitD，治療五年后，臨床椎體骨折發(fā)生率分別降低了47%和55%；髖部和腕部骨折分別減少了51%和48%。因此，阿侖膦酸鈉增加骨量同時使新形成的骨骼質(zhì)量得以保持，骨折危險性顯著降低。

 

（3）、阿侖膦酸鈉十年臨床資料匯萃 在阿侖膦酸鈉III期臨床研究基礎(chǔ)上延長研究連續(xù)十年使用阿侖膦酸鈉10mg/天，同時服用鈣劑，十年后骨密度較基礎(chǔ)值明顯持續(xù)上升：腰椎上升達13.8%,股骨大轉(zhuǎn)子上升達10.7%。骨轉(zhuǎn)換指標（骨堿性磷酸酶和尿末斷肽）在治療3-6個月后即下降至絕經(jīng)前水平，并且十年內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定此水平，新發(fā)非椎體骨折的發(fā)生率持續(xù)降低。

3、利塞膦酸鹽(Risedronate，Ris) 是新型的雙膦酸鹽類藥物。有二項大樣本的前瞻性研究：一項在1226例伴有椎體骨折的骨質(zhì)疏松患者中分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組，治療3年后椎體新發(fā)骨折危險性下降40%，新發(fā)非椎體骨折率降低33%。另一項2458例骨質(zhì)疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組治療，三年后，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%和39%。

 

 

1．降鈣素與骨強度降鈣素通過直接與破骨細胞的受體結(jié)合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁斷裂、穿孔，增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量及抑制低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少和維持骨量。但是，低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者長期用藥，有導(dǎo)致新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質(zhì)變差的后果。對于高轉(zhuǎn)換率患者，骨量增加2-3年達到高峰，此后也存在同樣危險。因此，對高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來反復(fù)地進行抑制和解除治療（De Pression Free）,對于正常或低轉(zhuǎn)換率型骨質(zhì)疏松癥應(yīng)考慮促進骨形成制劑并用。

 

2.降鈣素有強烈鎮(zhèn)痛作用。對于骨質(zhì)疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時)的高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者，該類制劑可作為首選藥物之一。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高β內(nèi)啡肽水平，降鈣素阻止鈣離子進入神經(jīng)細胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長期應(yīng)用會導(dǎo)致降鈣素受體的減少，必須在治療時注意。

 

3.Proof 試驗[8]（預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究）。 1226名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女應(yīng)用200IU（而非其它劑量）鮭魚降鈣素鼻噴劑，療程5年，椎體骨折發(fā)生率下降36%。對非椎體骨折沒有作用。Calcitonin在抗骨折有效性研究資料較少一致性。

 

     雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對破骨細胞的作用，但他們之間有不同,包括應(yīng)用指針（預(yù)防、治療或兩者都有）、服藥方式、抗骨折的部位、對骨以外的作用和副作用等。臨床醫(yī)生可對每一個病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進行個體化的治療。